多發(fā)性硬化癥（MS）是一種以中樞神經系統(tǒng)（CNS）慢性炎癥和脫髓鞘病變?yōu)樘卣鞯淖陨砻庖咝约膊?，其反復發(fā)作的特性給患者生活質量和治療帶來巨大挑戰(zhàn)。盡管B細胞在MS病理中的作用逐漸受到關注，但其在腦膜微環(huán)境中如何驅動炎癥復發(fā)的具體機制尚未完全闡明。近期，西湖生命科學與生物醫(yī)學實驗室的研究團隊在《Immunity》發(fā)表了一項重要研究，揭示了腦膜B細胞通過抗原呈遞和同源相互作用（cognate interaction）驅動MS神經炎癥復發(fā)的分子機制，為精準治療提供了新思路。近年來研究發(fā)現，腦膜作為 CNS 與外周免疫的關鍵界面，其局部免疫細胞（尤其是 B 細胞）的異常激活可能是疾病復發(fā)的重要誘因。然而，腦膜 B 細胞打破免疫耐受、觸發(fā)神經炎癥的具體機制尚未完全闡明。

       研究聚焦于腦膜B細胞在實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）模型中的作用，結合單細胞RNA測序和免疫熒光技術，深入解析了B細胞如何通過與T細胞的相互作用放大炎癥反應，為MS的靶向治療提供了重要的理論依據。

Fig. 1 Graphical abstract

軟腦膜自身反應性 B 細胞的特異性激活

       研究首先發(fā)現，腦膜中的自反應 B 細胞會在特定條件下被選擇性激活，且這種激活依賴于中樞神經系統(tǒng)的自身抗原。通過向小鼠顱內注射 B 細胞的實驗，研究者觀察到這些細胞主要聚集在軟腦膜區(qū)域，尤其是腦橋和延髓的蛛網膜下池等部位，而在脊髓、脾臟等外周組織中極少出現。來自 MOG 特異性小鼠的自反應 B 細胞在軟腦膜中表現出明顯的激活特征，如IgD的下調、激活標志物的上調，以及與抗原識別相關的基因高表達。然而，當實驗小鼠缺乏MOG抗原時，這些激活特征便會消失，這表明自反應 B 細胞的激活是由中樞神經系統(tǒng)自身抗原驅動的，印證了其與中樞免疫耐受破壞的直接關聯(lián)。

Fig. 2 腦膜內自身反應性B細胞通過抗原呈遞促進T細胞介導的CNS炎癥

B細胞通過抗原呈遞加速T細胞介導的神經炎癥

       進一步研究揭示，腦膜中的自反應B細胞通過與致病性T細胞的特異性相互作用，加劇了中樞神經系統(tǒng)的炎癥反應。在實驗性自身免疫性腦脊髓炎模型中，向小鼠顱內注射自反應B細胞后，小鼠的發(fā)病時間顯著提前，癥狀也更為嚴重，而靜脈注射相同的B細胞卻沒有類似效果，說明這種致病作用是腦膜局部B細胞特有的。通過切除頸部淋巴結或阻斷腦膜淋巴引流等實驗，研究者排除了外周免疫器官的影響，證實腦膜自反應B細胞可獨立驅動炎癥。同時，當自反應B細胞缺乏MHC-II分子時，其促進炎癥的能力完全喪失，且腦內T-B細胞聚集體減少，這表明這些B細胞是通過MHC-II介導的抗原呈遞作用，激活了致病性T細胞，從而加速了疾病進程。

Fig. 3 腦膜內自身反應性B細胞通過抗原呈遞促進T細胞介導的CNS炎癥

B-T 細胞相互作用啟動炎癥放大環(huán)路

       研究繼續(xù)探究了腦膜自反應B細胞與T細胞相互作用引發(fā)的炎癥放大機制，即通過形成 “T-B細胞-中性粒細胞-內皮細胞” 的炎癥環(huán)路，推動神經炎癥的持續(xù)發(fā)展。實驗發(fā)現，自反應B細胞與T細胞相互作用后，T細胞會大量產生GM-CSF，這種細胞因子會進一步招募中性粒細胞進入腦膜區(qū)域。當中性粒細胞被招募后，又會激活腦血管內皮細胞，使其表達更多的黏附分子，如VCAM-1和ACKR1等，這些分子能促進更多白細胞浸潤中樞神經系統(tǒng)，形成一個不斷放大的炎癥循環(huán)。通過使用GM-CSF缺陷的T細胞或耗竭中性粒細胞的實驗，研究者證實了這一環(huán)路中，GM-CSF是中性粒細胞招募的關鍵，而中性粒細胞則是內皮細胞激活的關鍵。

Fig. 4 GM-CSF依賴性中性粒細胞招募與內皮細胞激活之間的促炎環(huán)路

靶向清除腦局部B細胞可緩解EAE復發(fā)

       最后，研究證實靶向清除腦局部的自反應B細胞能夠有效緩解神經炎癥的復發(fā)，為相關疾病的治療提供了新方向。在復發(fā)-緩解型實驗性自身免疫性腦脊髓炎模型中，通過顱內注射低劑量抗CD20抗體，選擇性的清除了腦內的B細胞，而外周組織中的B細胞未受影響。結果顯示，這種處理顯著減輕了小鼠的復發(fā)癥狀，腦內T細胞的增殖和促炎因子的產生減少，被激活的內皮細胞數量也明顯下降。同時，單細胞測序分析發(fā)現，在炎癥復發(fā)時，腦內的B細胞存在顯著的克隆擴增，且這些克隆群體在緩解期仍然持續(xù)存在，這進一步支持了腦局部B細胞作為復發(fā)驅動因素的角色，也為針對性治療提供了理論依據。

Fig. 5 靶向耗竭腦局部B細胞可減輕EAE復發(fā)

       該研究首次系統(tǒng)性地揭示了腦膜B細胞通過同源相互作用驅動MS炎癥復發(fā)的分子機制，為B細胞靶向治療提供了重要證據，填補了MS病理機制研究的關鍵空白。此外，通過靶向清除B細胞的干預實驗，研究驗證了腦膜B細胞作為治療靶點的可行性，為開發(fā)新型抗B細胞療法（如抗CD20或CD40抑制劑）提供了理論支持。

       普健生物（AtaGenix）為研究團隊提供了高純度、高生物活性的重組小鼠MOG蛋白，用于EAE模型的構建和抗原呈遞實驗。MOG蛋白經過嚴格質控，確保了實驗中抗原誘導的穩(wěn)定性和可重復性，為驗證B細胞-T細胞相互作用的關鍵機制提供了可靠支持。

       普健生物的技術助力科研人員突破諸多研究瓶頸，取得了一系列重要發(fā)現。截至目前，已有400余篇文獻引用了普健生物的一站式蛋白抗體開發(fā)技術服務。展望未來，普健生物將繼續(xù)全力支持科研工作，推動技術創(chuàng)新與突破。為感謝大家的持續(xù)支持，普健生物將一如既往地提供高質量的服務，我們的文獻獎勵活動也將長期有效。凡是在發(fā)表的論文中引用普健生物的技術服務并標注：[中文：普健生物(武漢)科技有限公司;英文：AtaGenix Laboratories Co., Ltd.(Wuhan), Wuhan, PR China]，均可獲得專屬獎勵。期待您的參與，共同推進科研事業(yè)的發(fā)展。

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