抗體(免疫球蛋白,Ig)是現(xiàn)代生物藥研發(fā)的核心工具分子。作為CRO服務(wù)提供商,AtaGenix深刻理解抗體的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)與功能機(jī)制對(duì)于開發(fā)高質(zhì)量生物藥物的重要性??贵w分子由兩條重鏈和兩條輕鏈組成,結(jié)構(gòu)穩(wěn)定,分子量約150 kDa,整體呈“Y”型構(gòu)造。
從功能上來看,抗體可劃分為兩個(gè)主要區(qū)域:
- Fab區(qū)(Fragment antigen-binding):用于特異性識(shí)別抗原;
- Fc區(qū)(Fragment crystallizable):通過與免疫系統(tǒng)中的受體或補(bǔ)體作用,介導(dǎo)免疫效應(yīng)。
Fab區(qū)由可變結(jié)構(gòu)域和部分恒定結(jié)構(gòu)域組成,決定抗體的特異性識(shí)別能力。Fc區(qū)由CH2和CH3恒定結(jié)構(gòu)域組成,是抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)的關(guān)鍵接口。
Fab區(qū)機(jī)制:從靶點(diǎn)識(shí)別到功能干預(yù)
Fab區(qū)決定了抗體的特異性和作用方式,常見機(jī)制包括:
1. 中和游離靶點(diǎn)
如VEGF、TNF-α等游離因子在多種疾病中異常表達(dá)??贵w通過Fab區(qū)結(jié)合這些分子,阻斷其與受體的結(jié)合,從而抑制異常信號(hào)通路,是抗炎和抗腫瘤藥物的重要機(jī)制之一。
2. 靶向細(xì)胞表面抗原
針對(duì)膜蛋白靶點(diǎn),F(xiàn)ab區(qū)可實(shí)現(xiàn)以下功能:
- 結(jié)合但不阻斷信號(hào):用于靶向標(biāo)記或藥物遞送;
- 拮抗功能:阻斷配體結(jié)合,抑制下游通路;
- 激動(dòng)功能:模擬配體活性,激活細(xì)胞信號(hào),適用于特定激活性策略。
AtaGenix在抗體人源化、親和力成熟與活性篩選方面具備成熟平臺(tái),支持客戶針對(duì)不同F(xiàn)ab作用機(jī)制開展高效開發(fā)。
Fc區(qū)機(jī)制:連接適應(yīng)性與先天免疫的效應(yīng)樞紐
Fc結(jié)構(gòu)域是抗體連接免疫系統(tǒng)的核心橋梁,可通過與Fc受體或補(bǔ)體系統(tǒng)結(jié)合,引發(fā)以下三大經(jīng)典效應(yīng)機(jī)制:
Fig.1.Fc受體(FcRs)分類圖示
1. 補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用(CDC)
抗體結(jié)合靶細(xì)胞后可激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng),形成膜攻擊復(fù)合物,穿孔裂解靶細(xì)胞。
2. 抗體依賴性細(xì)胞毒作用(ADCC)
抗體結(jié)合靶細(xì)胞后,通過FcγRIII招募NK細(xì)胞,釋放穿孔素等殺傷物質(zhì)清除靶細(xì)胞。
3. 抗體依賴性吞噬作用(ADCP)
巨噬細(xì)胞等吞噬細(xì)胞通過Fcγ受體識(shí)別包被靶點(diǎn)的IgG,完成吞噬與降解過程。
Fc結(jié)構(gòu)調(diào)控與藥效優(yōu)化
Fc結(jié)構(gòu)的亞型選擇、糖基化修飾以及Fc工程均會(huì)顯著影響抗體的體內(nèi)藥效。例如:
- IgG1 亞型適合用于誘導(dǎo)強(qiáng)ADCC/ADCP效應(yīng);
- Fc去巖藻糖修飾可增強(qiáng)NK細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷能力;
- 與FcRn的親和力決定抗體在體內(nèi)的半衰期長短。
此外,FcγRI(CD64)作為高親和力Fc受體,主要介導(dǎo)ADCP,常見于巨噬細(xì)胞等吞噬細(xì)胞表面;FcγRIIIa(CD16)是NK細(xì)胞上的主要ADCC介導(dǎo)受體;而Type II Fc受體如DC-SIGN,則主要參與抗原呈遞和免疫調(diào)節(jié),在疫苗與免疫治療研究中具備重要價(jià)值。
AtaGenix具備完善的Fc結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與工程優(yōu)化能力,支持客戶實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)型抗體、長效抗體及新型多功能抗體的開發(fā)需求。
關(guān)于普健生物(武漢)科技有限公司
普健生物(武漢)科技有限公司由中法科學(xué)家于2011年聯(lián)合創(chuàng)立,是ProteoGenix在中國的研發(fā)與生產(chǎn)基地。公司位于武漢國家生物產(chǎn)業(yè)基地,總面積達(dá)4700平方米,其中包括800平方米的GMP級(jí)別細(xì)胞房和一個(gè)100平方米的無菌、無內(nèi)毒素純化實(shí)驗(yàn)室,設(shè)備投入超過2000萬元。
作為光谷抗體發(fā)現(xiàn)與篩選公共服務(wù)平臺(tái),普健生物依托國際化的技術(shù)實(shí)力,圍繞重組蛋白、抗體、診斷原料、抗體藥物發(fā)現(xiàn)等方向,構(gòu)建了三大自主核心平臺(tái):
- 生命科學(xué)平臺(tái):具備哺乳動(dòng)物細(xì)胞、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌、酵母和昆蟲細(xì)胞在內(nèi)的五大蛋白表達(dá)系統(tǒng),支持從分子構(gòu)建到蛋白表達(dá)純化、抗體重組表達(dá)及單克隆抗體制備的全流程服務(wù);
- 診斷原料開發(fā)平臺(tái):擁有開放式全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光系統(tǒng),可快速開發(fā)高性能診斷核心原料;
- 抗體藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái):以Single B細(xì)胞技術(shù)、雜交瘤篩選與噬菌體展示為核心,已構(gòu)建多個(gè)天然噬菌體抗體文庫,支持多物種免疫與篩選服務(wù)。
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