蛋白質(zhì)翻譯后修飾（Post-translational modifications, PTMs）是指蛋白質(zhì)合成后在其氨基酸側(cè)鏈或末端進(jìn)行的一系列化學(xué)修飾，這些修飾極大地?cái)U(kuò)展了基因編碼的信息容量，賦予蛋白質(zhì)多樣化的功能。PTMs不僅增加了蛋白質(zhì)的多樣性，而且在細(xì)胞信號(hào)傳遞、蛋白質(zhì)折疊、穩(wěn)定性和降解、細(xì)胞周期調(diào)控、基因表達(dá)調(diào)控等方面起著至關(guān)重要的作用。本期將帶大家了解磷酸化和乙?；瘍煞N翻譯后修飾，每種修飾都參與了大部分的細(xì)胞生命進(jìn)程。

磷酸化：

磷酸化是蛋白質(zhì)最常見(jiàn)的翻譯后修飾之一，它涉及到將一個(gè)磷酸基團(tuán)（PO?³?）通過(guò)磷酸酯鍵連接到蛋白質(zhì)的特定氨基酸殘基上。通常，磷酸化發(fā)生在絲氨酸（Serine, Ser）、蘇氨酸（Threonine, Thr）、酪氨酸（Tyrosine, Tyr）殘基上的羥基側(cè)鏈上。其中，絲氨酸和蘇氨酸的磷酸化最為普遍，而酪氨酸的磷酸化則更多地與細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)路徑的調(diào)節(jié)相關(guān)。

圖1. 一個(gè)經(jīng)過(guò)磷酸化之后的絲氨酸殘基

磷酸化幾乎影響到所有的細(xì)胞進(jìn)程，包括：

（1）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：許多胞外刺激會(huì)引發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)就是蛋白質(zhì)的磷酸化和去磷酸化。例如，受體酪氨酸激酶（RTKs）在細(xì)胞表面接受生長(zhǎng)因子信號(hào)后，自身發(fā)生自磷酸化，激活下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，如RAS、RAF、MEK、ERK等，最終影響基因表達(dá)和細(xì)胞功能。

（2）酶活性調(diào)節(jié)：磷酸化常常作為“開(kāi)關(guān)”來(lái)調(diào)節(jié)酶的活性。例如，糖原磷酸化酶在未磷酸化狀態(tài)下不具活性，但一旦被特定的激酶磷酸化后即可激活，催化糖原分解成葡萄糖，供能給細(xì)胞。

（3）蛋白質(zhì)定位：磷酸化還可以改變蛋白質(zhì)的電荷狀態(tài)，影響它們與其他蛋白質(zhì)或細(xì)胞器的相互作用，從而決定蛋白質(zhì)的亞細(xì)胞定位。例如，磷酸化的肌動(dòng)蛋白輕鏈可以促進(jìn)肌肉收縮，這是因?yàn)榱姿峄鰪?qiáng)了肌球蛋白頭部對(duì)肌動(dòng)蛋白的親和力。

（4）蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用：磷酸化位點(diǎn)經(jīng)常成為其他蛋白質(zhì)識(shí)別和結(jié)合的熱點(diǎn)，這對(duì)于組裝信號(hào)復(fù)合體、調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)復(fù)合體的形成和拆解極為重要。

（5）細(xì)胞周期調(diào)控：細(xì)胞周期進(jìn)展受到一系列蛋白質(zhì)磷酸化事件的嚴(yán)格控制。例如，周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDKs）的磷酸化和去磷酸化狀態(tài)決定了G1/S和G2/M等關(guān)鍵檢查點(diǎn)的通過(guò)與否。

實(shí)例：

（1）胰島素信號(hào)通路中的IRS-1磷酸化：胰島素與其受體結(jié)合后，激活受體自身的酪氨酸激酶活性，導(dǎo)致胰島素受體底物1（IRS-1）的多個(gè)酪氨酸位點(diǎn)被磷酸化。磷酸化的IRS-1隨后招募并激活PI3K，觸發(fā)下游的Akt/PKB信號(hào)通路，影響糖和脂肪代謝。

（2）MAPK信號(hào)通路：在細(xì)胞受到多種外界刺激時(shí)，MAPK家族成員如ERK、JNK和p38會(huì)被連續(xù)的三級(jí)激酶體系磷酸化激活，進(jìn)而進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子活性，影響基因表達(dá)和細(xì)胞增殖、分化、凋亡等過(guò)程。

（3）細(xì)胞骨架重塑：肌動(dòng)蛋白聚合和解聚的動(dòng)態(tài)平衡受到肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白（如cofilin）磷酸化狀態(tài)的調(diào)控。磷酸化抑制cofilin的活性，減少肌動(dòng)蛋白絲的切割和重排，維持細(xì)胞形態(tài)穩(wěn)定。

乙?；?/span>

乙?；傅氖窃诘鞍踪|(zhì)的特定氨基酸殘基上添加一個(gè)乙酰基（CH?CO）。最常見(jiàn)的是在賴(lài)氨酸（Lysine, K）殘基的ε-氨基上進(jìn)行乙酰化，形成N-ε-乙酰賴(lài)氨酸。乙?；囊敫淖兞速?lài)氨酸側(cè)鏈的正電荷特性，降低了它的親水性和正電荷密度，從而對(duì)蛋白質(zhì)的功能產(chǎn)生重大影響。

圖2. 水楊酸乙?；纬砂⑺酒チ?/span>

（1）染色質(zhì)結(jié)構(gòu)與基因表達(dá)調(diào)控：組蛋白乙酰化是表觀(guān)遺傳調(diào)控中最著名的例子。組蛋白是構(gòu)成染色質(zhì)的主要成分，它們的N-端尾巴富含賴(lài)氨酸。當(dāng)這些賴(lài)氨酸殘基被乙?；瘯r(shí)，會(huì)減弱組蛋白與DNA之間的靜電吸引力，使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變得較為松散，便于轉(zhuǎn)錄機(jī)器訪(fǎng)問(wèn)啟動(dòng)子區(qū)，從而增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄活性。

（2）代謝酶活性調(diào)節(jié)：許多參與能量代謝的關(guān)鍵酶都受到乙?；挠绊?，如丙酮酸脫氫酶復(fù)合體、α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體等。這些酶的乙?；癄顟B(tài)直接影響它們的活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的能量代謝。

（3）蛋白質(zhì)穩(wěn)定性與降解：乙酰化還會(huì)影響蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，某些情況下，乙?；赡軙?huì)掩蓋泛素化位點(diǎn)，防止蛋白質(zhì)被蛋白酶體降解，延長(zhǎng)其半衰期。

（4）信號(hào)傳導(dǎo)：一些參與信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白質(zhì)也可以通過(guò)乙?；M(jìn)行調(diào)控，比如NF-κB的活性就受其乙酰化狀態(tài)的影響。

（5）細(xì)胞凋亡：P53腫瘤抑制蛋白在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的過(guò)程中，其乙?；癄顟B(tài)起到關(guān)鍵作用。乙酰化增強(qiáng)P53的轉(zhuǎn)錄活性，使其能夠更有效地激活下游凋亡相關(guān)基因。

實(shí)例：

（1）組蛋白乙?；c基因表達(dá)：組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HATs）負(fù)責(zé)將乙酰基加到組蛋白的賴(lài)氨酸殘基上，組蛋白去乙?；福℉DACs）則執(zhí)行相反的任務(wù)，即去除乙?；?。這兩者的平衡決定了組蛋白的乙酰化水平，從而調(diào)控基因的表達(dá)。例如，HDACi（組蛋白去乙?；敢种苿┛梢酝ㄟ^(guò)阻止組蛋白的去乙酰化，使染色質(zhì)更加開(kāi)放，增加轉(zhuǎn)錄活躍性，已被用于癌癥治療的研究中。

（2）代謝酶的乙?；{(diào)節(jié)：丙酮酸脫氫酶復(fù)合體是糖酵解向三羧酸循環(huán)過(guò)渡的關(guān)鍵酶，其活性受多種因素調(diào)節(jié)，其中包括乙?；癄顟B(tài)。在饑餓或禁食狀態(tài)下，該酶的乙?；缴撸钚越档?，限制了丙酮酸向乙酰輔酶A的轉(zhuǎn)化，減少了脂肪酸的生成，促進(jìn)了脂肪酸的氧化，以適應(yīng)能量需求的變化。

（3）p53乙?；c細(xì)胞命運(yùn)決策：在DNA損傷響應(yīng)中，p53蛋白的乙?；瘜?duì)其功能至關(guān)重要。乙?；粌H可以提高p53的轉(zhuǎn)錄活性，還能增強(qiáng)其與DNA的結(jié)合能力，促使細(xì)胞進(jìn)入凋亡程序，避免受損DNA的錯(cuò)誤修復(fù)和惡性轉(zhuǎn)化，維護(hù)基因組的穩(wěn)定性。

下一期將帶科研寶子們了解甲基化和糖基化這兩種修飾，敬請(qǐng)期待吧！