線粒體是由原核生物α-變形菌進化而來的存在于大多數(shù)真核細胞中的一種功能多樣的細胞器，由線粒體外膜和內膜、線粒體膜間隙、線粒體內膜嵴以及線粒體基質五種不同結構組成。線粒體是真核細胞代謝和合成的中心，也是動物細胞中除細胞核之外唯一攜帶基因組的細胞器。

mtDNA是一個環(huán)狀DNA，能編碼氧化磷酸化復合物形成所需的13種蛋白質、22種轉運RNA和2種線粒體RNA翻譯所需的核糖體RNA。作為細胞能量代謝和合成的中心，線粒體通過氧化磷酸化過程產生ATP以維持細胞內能量穩(wěn)態(tài)，同時代謝中間產物則是生物合成途徑的重要參與者。此外，線粒體通過釋放mtDNA、mtROS和代謝產物等參與調節(jié)包括細胞能量代謝、細胞命運決定和免疫反應在內的多種細胞生物學過程。越來越多的研究也表明線粒體功能障礙與包括自身免疫性疾病在內的多種疾病發(fā)生有關，而且功能異常的線粒體是細胞惡性轉化的驅動力。

腫瘤微環(huán)境中包括腫瘤細胞和免疫細胞在內的多種細胞的線粒體功能異常是癌癥發(fā)生、發(fā)展和轉移的重要原因。為此，來自浙江大學生命科學研究院、溫州大學生命與環(huán)境科學學院等機構的研究人員圍繞線粒體生物學與抗腫瘤免疫應答之間的關系闡明了線粒體在腫瘤-宿主互作中的核心作用，為開發(fā)靶向線粒體的抗腫瘤免疫治療策略提供了深入見解。

線粒體調控免疫細胞活化、增殖和分化

不同種類和不同表型的免疫細胞具有特定的代謝需求，其活化狀態(tài)受到多條信號通路調控。線粒體動力學和能量代謝途徑變化在免疫細胞活化、增殖和分化過程中發(fā)揮至關重要的作用。初始T細胞的線粒體形態(tài)多為碎片化和圓球狀，氧化磷酸化和脂肪酸氧化是維持其靜止狀態(tài)下能量需求的主要途徑。而當T淋巴細胞被激活時，有氧糖酵解和脂肪酸合成相關信號活性顯著增加，從而維持其增殖和分化能力并促進其發(fā)揮相應的生物學功能；同時線粒體在T細胞受體簇下方聚集，活化的T細胞受體通過上調鈣調磷酸酶活性活化動力蛋白相關蛋白1（Drp1），并誘導線粒體進一步分裂和線粒體內膜嵴松弛以調控效應T細胞活化調控作用。此外，線粒體在T細胞信號轉導和細胞命運決定過程中同樣發(fā)揮重要作用。T淋巴細胞活化過程中，線粒體在T淋巴細胞和抗原提呈細胞形成的免疫突觸中積累，T細胞受體活化刺激線粒體生成活性氧和ATP，在維持鈣離子穩(wěn)態(tài)和調控其下游相關信號活化中至關重要。而當活化的T細胞向記憶T細胞或調節(jié)性T細胞發(fā)展時，線粒體則從分裂狀態(tài)逐漸融合形成長管狀結構，線粒體內膜嵴變得緊密，隨后細胞代謝狀態(tài)轉向脂肪酸氧化和氧化磷酸化，以維持細胞表型、存活和功能轉變。

在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤浸潤性T細胞長期處于高度氧化應激狀態(tài)，由于葡萄糖和氧氣缺乏環(huán)境介導的代謝不足和Akt1-PGC1α信號介導的線粒體功能和質量持續(xù)損傷，其細胞增殖能力、生物膜結構完整性和相關信號通路活化水平受到嚴重影響，T淋巴細胞抗腫瘤免疫效應和相關細胞因子產生遭到嚴重破壞，最終引發(fā)免疫抑制和腫瘤免疫逃逸。

在低氧腫瘤微環(huán)境中，腫瘤浸潤NK細胞的線粒體形態(tài)相較于正常NK細胞呈現(xiàn)出顯著的碎片化分裂狀態(tài)，NK細胞活性和腫瘤殺傷能力明顯降低并喪失腫瘤免疫監(jiān)視能力。

線粒體DNA在抗腫瘤免疫中的作用

線粒體基因組突變是癌癥突變基因組的重要組成部分，mtDNA功能障礙和基因突變與癌癥的發(fā)生密切相關。mtDNA作為細胞內常見的DAMP，其斷裂和釋放也是線粒體功能障礙介導機體炎癥發(fā)生的關鍵因素；功能障礙線粒體通過MDV，將線粒體成分擠入細胞外囊泡，對細胞器穩(wěn)態(tài)具有重要的調控作用；氧化的mtDNA通過MDV進入內體-溶酶體途徑，并通過外泌體進入細胞外空間，觸發(fā)多種炎癥和抗炎調節(jié)途徑，從而引發(fā)相關免疫反應。

在腫瘤微環(huán)境中，mtDNA的細胞外泄露主要由外泌體、微泡和凋亡小體組成的細胞外囊泡所介導，mtDNA能夠通過直接接觸或者MDV進入細胞外囊泡，隨后由囊泡運輸進入細胞外空間，在細胞死亡過程中，mtDNA能夠通過機械性損傷介導的細胞膜破裂被動釋放到細胞外。

當mtDNA完整性、復制和損傷修復異常導致mtDNA泄露時，細胞質定位的DNA識別受體cGAS能迅速識別mtDNA并誘導第二信使2´3´-cGAMP生成，隨后2´3´-cGAMP通過激活內質網(wǎng)定位的接頭蛋白STING介導下游Ⅰ型干擾素信號通路和相關炎癥反應活化。泄露到細胞外的mtDNA還可以通過激活臨近免疫細胞的TLR9和cGAS-STING信號參與包括巨噬細胞、樹突狀細胞和T淋巴細胞在內的多種免疫細胞的極化和功能調控。

此外，caspase依賴的細胞凋亡是一個免疫沉默的過程。在細胞凋亡過程中，線粒體外膜通透化的形成能夠誘導細胞自噬并通過內體溶酶體途徑清除受損線粒體，從而減弱mtDNA介導的免疫信號響應。通過調控caspase和細胞自噬活性推動由mtDNA-干擾素信號介導的免疫原性細胞死亡可增強宿主抗腫瘤免疫響應。

線粒體活性氧在腫瘤免疫逃逸中的關鍵調控作用

細胞氧化應激是指細胞由于遭受有害刺激或發(fā)生劇烈的代謝改變，細胞內高活性分子如活性氧自由基產生過多，氧化與抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導致細胞損傷的過程。線粒體是細胞內最主要的活性氧生成細胞器，通過有氧呼吸中的電子傳遞鏈和氧化磷酸化過程產生活性氧。生理條件下，低水平的活性氧作為細胞信號轉導的重要調控分子，參與調控基因表達、細胞增殖、分化和應激反應等多種細胞生命活動，但細胞內活性氧水平過高則會造成核質和線粒體DNA、蛋白質和脂質的氧化損傷，并最終導致細胞損傷。相較于正常細胞，腫瘤細胞往往攜帶更多活性氧，包括促癌基因激活、腫瘤抑制功能喪失、線粒體活性改變和組織炎癥在內的多個促腫瘤事件均會導致活性氧過量生成，而活性氧介導的氧化應激反應又會進一步推動炎癥、纖維化和腫瘤等疾病的病理進程?；钚匝踝鳛槟[瘤發(fā)生的重要媒介，在腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲，以及血管生成、炎癥和免疫逃逸等不同方面均有重要調控作用，幫助腫瘤細胞適應嚴峻的生存環(huán)境，且其介導的炎癥反應還可以改變腫瘤微環(huán)境中免疫細胞組成，影響微環(huán)境的免疫抑制性。

線粒體能量代謝和生物合成在免疫細胞的活化過程中發(fā)揮關鍵調控作用，而腫瘤細胞競爭性消耗葡萄糖和腫瘤缺氧微環(huán)境則會通過介導線粒體損傷和活性氧大量生成，導致免疫細胞長期處于代謝不足和高氧化應激環(huán)境，破壞免疫細胞的活化及其腫瘤免疫監(jiān)視功能，從而獲得腫瘤免疫逃逸功能。靶向mtDNA，將代謝療法和免疫檢查點結合或可成為一種很有前途的癌癥治療策略。

參考文獻

Jing LI, Pinglong XU, Shasha CHEN,et al.Research progress on mitochondria regulating tumor immunity.Journal of Zhejiang University (Medical Sciences) , Volume 53, Issue 1: 1 - 14 (2024)

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